Volume 25 · Issue 9 · September 2024 www.thelancet.com/oncology Perspectives Ending financial discrimination for cancer survivors in Europe See page 1123 Articles Trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-positive advanced colorectal cancer See page 1147 Policy Review The Gynecologic Cancer InterGroup consensus recommendations for clinical research in endometrial cancer See page e420
W MIEJSCOWO ZAAWANSOWANYM LUB PRZERZUTOWYM RAKU UROTELIALNYM Z LEKIEM PADCEV™ W PORÓWNANIU ZE STANDARDOWĄ CHEMIOTERAPIĄ WYBRANĄ ZGODNIE Z DECYZJĄ BADACZA Padcev to innowacyjne leczenie ukierunkowane na nektynę-4, wydłużające mOS do 12,9 miesięcy u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię zawierającą platynę i inhibitor receptora PD-1 lub PD-L1 w porównaniu ze standardową chemioterapią wybraną przez badacza (mOS, 12,9 vs 9 miesięcy; HR=0,70,) 95% CI: 0,56–0,89; p=0,001).1,2 WYBIERZ KURS NA DLUZSZE ZYCIE WSKAZANIA PADCEV jest wskazany w monoterapii raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny i inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 lub inhibitor ligandu programowanej śmierci komórki.1 CI – przedział ufności; HR – współczynnik ryzyka; mOS – mediana przeżycia całkowitego; PD-1 – inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 ; PD-L1 – inhibitor ligandu programowanej śmierci komórki 1 Referencje: 1. Charakterystyka produktu leczniczego Padcev. 2. Powles T, Rosenberg JE, Sonpavde GP, et al. Enfortumab vedotinin in previously treated advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(12):1125–1135. MAT-PL-PAD-2023-00002 | Czerwiec 2023 Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 20 mg i 30 mg enfortumab wedotyny
Informacja o leku Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8. Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL). Nazwa produktu leczniczego: Padcev 20 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, Padcev 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Skład jakościowy i ilościowy: Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 20 mg enfortumabu wedotyny (Padcev 20 mg) albo 30 mg enfortumabu wedotyny (Padcev 30 mg). Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 10 mg enfortumabu wedotyny. Enfortumab wedotyny składa się z w pełni ludzkiego przeciwciała IgG1 kappa, sprzężonego ze środkiem niszczącym mikrotubule, monometylo aurystatyną E (ang. Monomethyl Auristatin E, MMAE) za pośrednictwem maleimidokaproilo walino-cytrulinowego łacznika rozszczepianego przez proteazę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ChPL. Postać farmaceutyczna: Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Wskazania do stosowania: Produkt leczniczy Padcev jest wskazany w monoterapii raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny i inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 lub inhibitor ligandu programowanej śmierci komórki 1 (patrz punkt 5.1 ChPL). Dawkowanie i sposób podawania: Leczenie produktem leczniczym Padcev powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapewnić dobry dostęp żylny (patrz punkt 4.4 ChPL). Dawkowanie: Zalecana dawka enfortumabu wedotyny wynosi 1,25 mg/kg mc. (maksymalnie do 125 mg u pacjentów o masie ciała ≥100 kg) i podaje się ją we wlewie dożylnym przez 30 minut w 1., 8. i 15. dniu 28‑dniowego cyklu do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku działań niepożądanych znajduje się w poniższej tabeli (Tabela 1): Stopień zmniejszenia dawki Dawka początkowa 1,25 mg/kg mc. do 125 mg Pierwsze zmniejszenie dawki 1,0 mg/kg mc. do 100 mg Drugie zmniejszenie dawki 0,75 mg/kg mc. do 75 mg Trzecie zmniejszenie dawki 0,5 mg/kg mc. do 50 mg Modyfikacje dawki: Informacja o przerwaniu, zmniejszeniu i odstawieniu dawki u pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami znajduje się w poniższej tabeli (Tabela 2): Działanie niepożądane Nasilenie* Modyfikacja dawki* Reakcje skórne Podejrzewany zespół Stevensa‑Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS) lub martwica toksycznorozpływna naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN), lub zmiany pęcherzowe Natychmiast wstrzymać podawanie i objąć pacjenta opieką specjalistyczną. Potwierdzony SJS lub TEN; stopień 4. lub nawracający stopień 3. Zakończyć leczenie Pogorszenie stopnia 2. Stopień 2. z gorączką Stopień 3. · Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1. · Rozważyć objęcie pacjenta opieką specjalistyczną · Wznowić podawanie w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki o jeden stopień (patrz Tabela 1) Hiperglikemia Glikemia >13,9 mmol/l (>250 mg/dl) · Wstrzymać podawanie, dopóki zwiększone stężenie glukozy nie zmniejszy się do wartości ≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl) · Wznowić leczenie w tej samej dawce Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) Stopień 2. Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1., następnie wznowić podawanie w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki o jeden stopień (patrz Tabela 1) Stopień ≥3. Zakończyć leczenie Neuropatia obwodowa Stopień 2. · Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1. · W przypadku pierwszego wystąpienia wznowić leczenie w tej samej dawce · W przypadku nawrotu wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1., a następnie wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden stopień (patrz Tabela 1) Stopień ≥3. Zakończyć leczenie *Toksyczności oceniano według Wspólnych Kryteriów Terminologii Zdarzeń Niepożądanych National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; NCI-CTCA), wersja 5,0, zgodnie z którymi stopień 1. oznacza nasilenie łagodne, stopień 2. umiarkowane, stopień 3. ciężkie, a stopień 4. zagrażające życiu. Specjalne grupy pacjentów: Osoby starsze - Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2 ChPL). Zaburzenia czynności nerek: Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi [klirens kreatyniny (ang. Creatinine Clearance, CrCL) >60–90 ml/min], umiarkowanymi (CrCL 30–60 ml/min) ani ciężkimi (CrCL 15–<30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Enfortumabu wedotyny nie oceniano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCL <15 ml/min) (patrz punkt 5.2 ChPL). Zaburzenia czynności wątroby: Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [bilirubina całkowita od 1 do 1,5 × górnej granicy normy (GGN) i dowolna aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub bilirubina całkowita ≤GGN i AST >GGN]. Enfortumab wedotyny oceniano tylko w ograniczonej grupie pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast nie oceniano go u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2 ChPL). Dzieci i młodzież: Enfortumab wedotyny nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży w leczeniu raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami. Sposób podawania: Produkt leczniczy Padcev podaje się dożylnie. Zalecana dawka musi być podawana we wlewie dożylnym przez 30 minut. Enfortumabu wedotyny nie można podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.ChPL. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. ChPL. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania: Identyfikowalność: W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy dokładnie odnotować nazwę i numer serii podawanego produktu; Reakcje skórne: Reakcje skórne związane z podawaniem enfortumabu wedotyny są wynikiem jego wiązania do nektyny‑4 ulegającej ekspresji w skórze. W przypadku wystąpienia gorączki lub objawów grypopodobnych, które mogą być pierwszymi objawami ciężkiej reakcji skórnej, należy obserwować pacjentów; Donoszono o występowaniu reakcji skórnych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, głównie w postaci wysypki plamisto-grudkowej (patrz punkt 4.8 ChPL). U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały również skórne działania niepożądane o ciężkim nasileniu, w tym SJS i TEN, ze skutkiem śmiertelnym, głównie w trakcie pierwszego cyklu leczenia. W badaniach klinicznych mediana czasu do wystąpienia reakcji skórnych o ciężkim nasileniu wynosiła 0,6 miesiąca (zakres od 0,1 do 6,4). Należy monitorować pacjentów w kierunku reakcji skórnych, począwszy od pierwszego cyklu i przez cały czas leczenia. W przypadku wystąpienia reakcji skórnych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego można rozważyć odpowiednie leczenie, takie jak miejscowe podawanie kortykosteroidów i podawanie leków przeciwhistaminowych. W razie podejrzenia SJS lub TEN, lub w przypadku wystąpienia zmian pęcherzowych należy natychmiast wstrzymać leczenie i objąć pacjentów opieką specjalistyczną; potwierdzenie histologiczne, w tym rozważenie wykonania kilku biopsji, ma kluczowe znaczenie dla wczesnego rozpoznania, ponieważ diagnoza i interwencja mogą poprawić rokowanie. Należy trwale odstawić produkt leczniczy Padcev w przypadku potwierdzenia SJS lub TEN, reakcji stopnia 4. lub nawracających ciężkich reakcji skórnych. W przypadku pogorszenia reakcji stopnia 2., wystąpienia reakcji stopnia 2. z gorączką lub wystąpienia reakcji skórnych stopnia 3. należy wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia ≤1. i rozważyć objęcie pacjentów opieką specjalistyczną. Wznowić leczenie w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki o jeden stopień (patrz punkt 4.2 ChPL); Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD: U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały nieinfekcyjne zapalenie płuc/ ILD o ciężkim nasileniu, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8 ChPL). Pacjentów należy monitorować w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD, takich jak niedotlenienie, kaszel, duszność lub nacieki śródmiąższowe w badaniach radiologicznych. W przypadku zdarzeń stopnia ≥ 2. należy podać kortykosteroidy (np. prednizon lub jego odpowiednik w dawce początkowej 1-2 mg/kg mc./dobę, którą następnie należy stopniowo zmniejszać). Należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym Padcev w przypadku nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD stopnia 2. i rozważyć zmniejszenie dawki. Należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Padcev w przypadku nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD stopnia ≥3. (patrz punkt 4.2 ChPL); Hiperglikemia: Hiperglikemia i kwasica ketonowa cukrzycowa (ang. Diabetic Ketoacidosis, DKA), w tym przypadki zgonów, występowały u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie lub bez niej, leczonych enfortumabem wedotyny (patrz punkt 4.8 ChPL). Hiperglikemia występowała częściej u pacjentów z wcześniej istniejącą hiperglikemią lub wysokim wskaźnikiem masy ciała (BMI ≥30 kg/m2). Pacjentów ze stężeniem HbA1c ≥8% w punkcie wyjściowym wykluczono z badań klinicznych. Przed podaniem dawki i okresowo przez cały czas trwania leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi należy monitorować stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą lub narażonych na ryzyko cukrzycy bądź hiperglikemii. Jeżeli stężenie glukozy jest podwyższone, tj. ma wartość >13,9 mmol/l (>250 mg/dl), należy odstawić produkt leczniczy Padcev do czasu aż stężenie glukozy nie zmniejszy się do wartości ≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl) i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2 ChPL); Neuropatia obwodowa: Podczas podawania enfortumabu wedotyny występowała neuropatia obwodowa, głównie neuropatia obwodowa czuciowa, w tym reakcje stopnia ≥3. (patrz punkt 4.8 ChPL). Pacjentów z wcześniej istniejącą neuropatią obwodową stopnia ≥2. wykluczono z badań klinicznych. Pacjentów należy monitorować w kierunku wystąpienia objawów lub nasilenia istniejącej neuropatii obwodowej, ponieważ tacy pacjenci mogą wymagać opóźnienia w podawaniu, zmniejszenia dawki lub odstawienia enfortumabu wedotyny (patrz Tabela 1). Produkt leczniczy Padcev należy trwale odstawić w przypadku neuropatii obwodowej stopnia ≥3. (patrz punkt 4.2 ChPL); Zaburzenia oka: U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały zaburzenia oka, głównie zespół suchego oka (patrz punkt 4.8 ChPL). Należy monitorować pacjentów w kierunku zaburzenia oka. W ramach profilaktyki zespołu suchego oka należy rozważyć podawanie sztucznych łez i skierowanie na badanie okulistyczne, jeżeli objawy oczne nie ustąpiły lub uległy pogorszeniu. Wynaczynienie w miejscu podania wlewu: W przypadku wynaczynienia obserwowano uszkodzenie skóry i tkanek miękkich po podaniu enfortumabu wedotyny (patrz punkt 4.8 ChPL). Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Padcev należy zapewnić dobry dostęp żylny i w trakcie podawania monitorować możliwe wynaczynienia w miejscu podania wlewu. Jeżeli nastąpi wynaczynienie, należy przerwać wlew i monitorować pacjenta w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. Toksyczność dla zarodka lub płodu i antykoncepcja: Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu (patrz punkty 4.6 i 5.3 ChPL). Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić wykonanie testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia enfortumabem wedotyny, stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy od zakończenia leczenia. Zaleca się, aby mężczyźni leczeni enfortumabem wedotyny nie spłodzili dziecka w czasie trwania leczenia i przez okres do 9 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu leczniczego Padcev. Działania niepożądane: Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Najczęstszymi działaniami niepożądanymi enfortumabu wedotyny były łysienie (48,8%), zmęczenie (46,8%), zmniejszony apetyt (44,9%), neuropatia obwodowa czuciowa (38,7%), biegunka (37,6%), nudności (36%), świąd (33,4%), zaburzenia smaku (29,9%), niedokrwistość (26,5%), zmniejszenie masy ciała (23,4%), wysypka plamisto‑grudkowa (22,9%), suchość skóry (21,6%), wymioty (18,4%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (15,3%), hiperglikemia, (13,1%), zespół suchego oka (12,8%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (12,1%) i wysypka (10,4%).Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były biegunka (2%) i hiperglikemia (2%). Dziewięć procent pacjentów trwale odstawiło enfortumab wedotyny z powodu działań niepożądanych; najczęstszym działaniem niepożądanym (≥2%) prowadzącym do odstawienia dawki była neuropatia obwodowa czuciowa (4%). Działania niepożądane prowadzące do przerwania podawania dawki wystąpiły u 44% pacjentów; najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do przerwania podawania dawki były: neuropatia obwodowa czuciowa (15%), zmęczenie (7%), wysypka plamistogrudkowa (4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (4%), niedokrwistość (3%), biegunka (3%) i hiperglikemia (3%). Trzydzieści pięć procent pacjentów wymagało zmniejszenia dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych; najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do zmniejszenia dawki były: neuropatia obwodowa czuciowa (10%), zmęczenie (5%), wysypka plamisto-grudkowa (4%) i zmniejszony apetyt (2%). Bezpieczeństwo stosowania enfortumabu wedotyny w monoterapii oceniano u 680 pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, którzy w badaniach klinicznych otrzymali dawkę 1,25 mg/kg mc. w 1., 8. i 15. dniu 28-dniowego cyklu (patrz tabela 3). Mediana czasu narażenia pacjentów na enfortumab wedotyny wynosiła 4,7 miesiąca (zakres od 0,3 do 34,8 miesiąca). Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych wymieniono w tym punkcie według częstości występowania. Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często: niedokrwistość; Nieznana1: neutropenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszona liczba neutrofili; Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo często: Hiperglikemia, zmniejszony apetyt; Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa, zaburzenia smaku; Często: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa, parestezja, niedoczulica, zaburzenia chodu, osłabienie mięśni; Niezbyt często: Polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia, neurotoksyczność, dysfunkcja ruchowa, zaburzenia czucia, atrofia mięśni, neuralgia, porażenie nerwu strzałkowego, utrata czucia, uczucie pieczenia skóry, uczucie pieczenia; Zaburzenia oka: Bardzo często: Zespół suchego oka; Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Często: nieinfekcyjne zapalenie płuc; Niezbyt często: śródmiąższowa choroba płuc; Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: łysienie, świąd, wysypka, wysypka plamisto‑grudkowa, suchość skóry; Często: wykwit polekowy, złuszczanie skóry, zapalenie spojówek, dermatoza pęcherzowa, powstawanie pęcherzy, zapalenie jamy ustnej, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, wyprysk, rumień, wysypka rumieniowata, wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka świądowa, wysypka pęcherzykowa; Niezbyt często: uogólnione złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, wysypka złuszczająca, pemfigoid, wysypka plamisto-pęcherzykowa, zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wyprzenie, podrażnienie skóry, wyprysk zastoinowy, pęcherz z krwią; Nieznana1: Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa‑Johnsona, martwica naskórka, związane z lekiem symetryczne wyprzenie i wykwity zgięciowe. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: zmęczenie; Często: Wynaczynienie w miejscu wlewu; Badania diagnostyczne: Bardzo często: zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszona masa ciała; 1Na podstawie danych zgromadzonych na całym świecie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych: Immunogenność: Łącznie 590 pacjentów zbadano w kierunku immunogenności enfortumabu wedotyny podanego w dawce 1,25 mg/kg mc.; 15 pacjentów potwierdzono jako dodatnich pod względem obecności przeciwciał przeciwlekowych (ang. Anti Drug Antibodies, ADA) w punkcie wyjściowym, a spośród pacjentów ujemnych w punkcie wyjściowym (N = 575), łącznie 16 (2,8%) było później dodatnich (13 przejściowo i 3 trwale). Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów, u których potwierdzono obecność przeciwciał przeciwko produktowi leczniczemu Padcev, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących możliwego wpływu immunogenności na skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę produktu. Reakcje skórne: W badaniach klinicznych reakcje skórne wystąpiły u 55% (375) spośród 680 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Reakcje skórne o ciężkim nasileniu (stopień 3. lub 4.) wystąpiły u 13% (85) pacjentów i większość z tych reakcji obejmowała wysypkę plamisto‑grudkową, wysypkę rumieniowatą, wysypkę lub wykwit polekowy. Mediana czasu do wystąpienia reakcji skórnych o ciężkim nasileniu wynosiła 0,62 miesiąca (zakres od 0,1 do 6,4 miesiąca). Ciężkie reakcje skórne wystąpiły u 3,8% (26) pacjentów. W badaniu klinicznym EV‑201 (N = 214) wśród pacjentów, u których wystąpiły reakcje skórne u 75% objawy ustąpiły całkowicie, a u 14% uzyskano częściową poprawę (patrz punkt 4.4 ChPL). Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD: W badaniach klinicznych nieinfekcyjne zapalenie płuc wystąpiło u 15 (2,2%), a ILD u 2 (0,3%) spośród 680 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Mniej niż 1% pacjentów doświadczyło ciężkiego (stopień 3.–4.) nieinfekcyjnego zapalenia płuc lub ILD. Nieinfekcyjne zapalenie płuc lub ILD doprowadziły do przerwania leczenia enfortumabem wedotyny odpowiednio u 0,1% i 0,3% pacjentów. Nie było zgonów z powodu ILD ani nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Mediana czasu do wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc dowolnego stopnia lub ILD wynosiła 3,6 miesiąca (zakres od 0,8 do 6,0 miesięcy), a mediana czasu trwania wynosiła 1,4 miesiąca (zakres od 0,2 do 27,5 miesiąca). Spośród 17 pacjentów, u których wystąpiło nieinfekcyjne zapalenie płuc lub ILD, u 6 (35,3%) objawy ustąpiły. Hiperglikemia: W badaniach klinicznych hiperglikemia (stężenie glukozy we krwi >13,9 mmol/l) wystąpiła u 14% (98) spośród 680 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/ kg mc. Ciężkie zdarzenia hiperglikemii wystąpiły u 2,2% pacjentów, u 7% pacjentów wystąpiła ciężka (stopień 3.–4.) hiperglikemia, a u 0,3% pacjentów nastąpił zgon, u jednego pacjenta hiperglikemia a u drugiego kwasica ketonowa cukrzycowa. Częstość występowania hiperglikemii stopnia 3.–4. systematycznie rosła u pacjentów z wyższym wskaźnikiem masy ciała i u pacjentów z większym stężeniem hemoglobiny A1C (HbA1c) w punkcie wyjściowym. Mediana czasu do wystąpienia hiperglikemii wynosiła 0,6 miesiąca (zakres od 0,1 do 20,3). W badaniu klinicznym EV‑201 (N = 214) w czasie ostatniej oceny u 61% pacjentów objawy ustąpiły całkowicie, a u 19% pacjentów nastąpiła częściowa poprawa (patrz punkt 4.4 ChPL). Neuropatia obwodowa: W badaniach klinicznych neuropatia obwodowa wystąpiła u 52% (352) spośród 680 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Cztery procent pacjentów doświadczyło ciężkiej (stopień 3.–4.) neuropatii obwodowej, w tym zdarzeń czuciowych i ruchowych. Mediana czasu do wystąpienia stopnia ≥2. wynosiła 4,6 miesiąca (zakres od 0,1 do 15,8). W badaniu klinicznym EV‑201 (N = 214) w czasie ostatniej oceny, u 19% pacjentów objawy ustąpiły całkowicie, a u 39% pacjentów nastąpiła częściowa poprawa (patrz punkt 4.4 ChPL). Zaburzenia oka: W badaniach klinicznych 30% pacjentów miało zespół suchego oka w trakcie leczenia enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Leczenie przerwało 1,3% pacjentów, a 0,1% trwale przerwało leczenie z powodu zespołu suchego oka. Ciężki (stopnia 3.) zespół suchego oka wystąpił jedynie u 3 pacjentów (0,4%). Mediana czasu do wystąpienia zespołu suchego oka wynosiła 1,7 miesiąca (zakres od 0 do 19,1 miesiąca) (patrz punkt 4.4 ChPL). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, tel.: +48 22 4921 301, faks: +48 22 4921 309; Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl; Podmiot odpowiedzialny: Astellas Pharma Europe B.V., Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, Holandia. Numery pozwoleń na dopuszczenie do obrotu: EU/1/21/1615/001-002 - wydane przez Komisję Europejską. Kategoria dostępności: Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania - Rpz. MAT-PL-PAD-2023-00002 | Czerwiec 2023
The best science for better lives Global Burden of Disease Alerts Register today to receive the latest GBD Articles published by the Lancet family of journals, in partnership with the IHME | Institute for Health Metrics and Evaluation. www.thelancet.com/gbd-alerts
The Lancet is a trade mark of Elsevier Limited. For e-pages go to www.thelancet.com/oncology Peer reviewed and fast-tracked to publication in 10 weeks See www.thelancet.com for supplementary material See www.thelancet.com for podcast Version verified by CrossMark Open Access article Information for Authors See www.thelancet.com/authors/oncology/ authorinfo for guidelines for authors. Ombudsperson Sally Marshall (c/o The Lancet or ombudsperson@lancet.com) The Lancet Oncology 125 London Wall, London EC2Y 5AS, UK T +44 (0) 20 7424 4950 F +44 (0) 18 6585 3017 The Lancet—New York 230 Park Avenue, Suite 800, New York, NY 10169, USA T +1 212 633 3810 F +1 212 633 3853 The Lancet—Beijing Unit 1–6, 7F, Tower W1, Oriental Plaza, Beijing 100738, China T + 86 10 85208872 F + 86 10 85189297 www.thelancet.com/oncology Editor/Publishing Director David Collingridge Deputy Editor Katherine Gourd Senior Editors Cheryl Lai Smriti Patodia Cheryl Reeves Managing Editors Lucy Banham Hannah Jones Senior Deputy Managing Editors Tim Dehnel Helen Penny Laura Pryce Deputy Managing Editors Ashley Cooper Kayleigh Hook Gabriella Merry Senior Assistant Editors Asma’a Adjerid, Stephanie Becker, Jonathan Blott, Jenna Bolingbroke, Rachel Bone, Priya Chudasama, Poppy Craig, Jessica Dwyer, Sarah Farley, Mariam Faruqi, Carrie Fielden, Harsimran Flora, Elizabeth Francis, Rebecca Gamble-Milner, Danielle Gash, Kitty Graham, Rhiannon Howe, Matthew Ilsley, Tanzina Islam, Anna Johnson, Eleftheria Kyriacou, Maria Marais, Genevieve Pascal, Paula Preyzner, Jamie Prowse, Aimee Ramgolam, Anya Sharman, Katy Sheen, Lauren Southwell, Ashley Steeper, Neelan Umaskanth, Sylvia Warren, Chris Wortley Assistant Editors Phoebe Ashley-Norman, Anna Broszkiewicz, Alice Clarke, Kat Cookson, Charlotte Day, Matthew Evans, Sam Griffiths, Sarah Ivins, Claire Lenahan, Jessica Pope, Muhammad Rahman, Victoria Reid, Helen Reiderman, Kate Wilcock, Hannah Wood Asia Senior Executive Editor Helena Hui Wang (Beijing) Publisher/Editorial Director Richard Horton Edition ROW Cover For the inspiration see pages e404, e432, and e441 Audra Geras Biomedical Art/Geras Healthcare Productions Editorial 1103 Legacies of conflict and humanitarian crises on cancer care Comment 1104 Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive metastatic colorectal cancer: less is more? J M L Roodhart, M Koopman 1105 Imatinib in advanced GIST: if it’s working, don’t stop a good thing R A Denu, N Somaiah 1107 Use of PROMISE criteria on PSMA-PET for prediction of overall survival in prostate cancer K Bouchelouche, P L Choyke 1109 Measuring success of adjuvant treatment for patients with melanoma B O’Carrigan, P G Corrie 1110 Who does not benefit from whole-breast radiotherapy and how to find them? H-C Kolberg, C Kolberg-Liedtke 1111 Time to abandon axillary lymph node dissection in early-stage breast cancer A V Barrio 1113 Contextualising legal and ethical conundrums of artificial intelligence in oncology G Zakout Correspondence e397 Enhancing equity and long-term impact assessments in radiotherapy environmental studies X Li, G-B Huang; G Yang, J Dou e399 Enhancing cardiovascular disease risk management in childhood cancer survivors L Yang and others; F Liu and others Corrections e401 Correction to Lancet Oncol 2023; 24: 733–43 News 1117 Improving cancer control initiatives in Indigenous people K Gruber 1119 Over US$100 million pledged to improve cancer care across Africa P Adepoju 1120 Poor progress on reducing alcohol consumption in Europe T Burki 1121 New immigration laws could undermine cancer research in the UK K Gruber 1122 Disappointment facing patients with breast cancer as trastuzumab deruxtecan too expensive for NHS E Gourd e402 Peru advances towards universal health care for patients with cancer T Burki e403 Progress in NCD screening in Mongolia S Devi Perspectives 1123 Ending financial discrimination for cancer survivors: embedding the Right to be Forgotten in legislation across Europe M Lawler and others (Continues on next page) Volume 25 · Issue 9 · September 2024
International Advisory Board Claudia Allemani Peter Borchmann Rebecca Dent Peter Dubsky Gillian Duchesne Massimo Falconi Gabriella Ferrandina Lisa Force Ziv Gil Parry Guilford Abdelali Haoudi Hedvig Hricak Karen Kelly Eiji Kikuchi Matthias Löhr Kellie Mathis Madeline Pe John Quackenbush Isabelle Ray-Coquard Diana Sarfati Bhawna Sirohi Elizabeth Smyth Enrique Soto Pérez de Celis Stephen Stefani Verna Vanderpuye Jennifer Wargo Patrick Wen Binghe Xu Han Kwang Yang Camilla Zimmermann (Continued from previous page) If you would like to respond to an article published in The Lancet Oncology, please submit your correspondence online at: www.editorialmanager.com/ thelancetoncology For e-pages go to www.thelancet.com/oncology Peer reviewed and fast-tracked to publication in 10 weeks See www.thelancet.com for supplementary material See www.thelancet.com for podcast Version verified by CrossMark Open Access article Articles 1127 Cancer incidence and survival for 11 cancers in the Commonwealth: a simulation-based modelling study Z J Ward and others 1135 Atezolizumab and chemotherapy for advanced or recurrent endometrial cancer (AtTEnd): a randomised, double-blind,placebo-controlled, phase 3 trial N Colombo and others 1147 Trastuzumab deruxtecan in patients with HER2positive advanced colorectal cancer (DESTINYCRC02): primary results from a multicentre, randomised, phase 2 trial K Raghav and others 1163 Discontinuation versus continuation of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (BFR14): exploratory long-term follow-up of an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial J-Y Blay and others 1176 Adaptive radiotherapy (up to 74 Gy) or standard radiotherapy (66 Gy) for patients with stage III nonsmall-cell lung cancer, according to [¹⁸F]FDG-PET tumour residual uptake at 42 Gy (RTEP7–IFCT-1402): a multicentre, randomised, controlled phase 2 trial P Vera and others 1188 Combining PSMA-PET and PROMISE to re-define disease stage and risk in patients with prostate cancer: a multicentre retrospective study M J Karpinski and others 1202 Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma (EORTC 1325-MG/ KEYNOTE-054): long-term, health-related quality-oflife results from a double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial E Bührer and others 1213 Postoperative radiotherapy in women with early operable breast cancer (Scottish Breast Conservation Trial): 30-year update of a randomised, controlled, phase 3 trial L J Williams and others 1222 Completion axillary lymph node dissection for the identification of pN2–3 status as an indication for adjuvant CDK4/6 inhibitor treatment: a post-hoc analysis of the randomised, phase 3 SENOMAC trial J de Boniface and others 1231 Capivasertib and fulvestrant for patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (CAPItello-291): patient-reported outcomes from a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial M Oliveira and others Review e404 The oncological role of resection in newly diagnosed diffuse adult-type glioma defined by the WHO 2021 classification: a Review by the RANO resect group P Karschnia and others Policy Review e420 Clinical research in endometrial cancer: consensus recommendations from the Gynecologic Cancer InterGroup C L Creutzberg and others e432 Defining the quality of interdisciplinary care for patients with brain metastases: modified Delphi panel recommendations C E Fadul and others e441 Translating the theranostic concept to neurooncology: disrupting barriers N L Albert and others Personal View e452 Improving individualised therapies in localised gastro-oesophageal adenocarcinoma M Svrcek and others Clinical Picture e464 Multimodality imaging of a large incidental papillary fibroelastoma W Elkhatib, P Reddy Volume 25 · Issue 9 · September 2024
ETR/EGS/ATO/OSP/SUN/ONCO/APMO/MP/2023/12/00033 ondansetron ondansetron ondansetron Atossa_logo 3D Atossa_logo_ at Atossa_logo_wide_3D Atossa_logo_wide_ at
The best science for better lives Read our Commissions The Lancet Oncology’s editors work with academic partners to identify the most pressing issues in oncology—across science, medicine, and global health—with the aim of providing recommendations to change public policy or improve practice. Read our recent clinical and global health Commissions: • Global Cancer Surgery, November, 2023 • European Groundshot—addressing Europe's cancer research challenges, November, 2022 • Cancer in sub-Saharan Africa, May, 2022 www.thelancet.com/commissions/oncology
Editorial www.thelancet.com/oncology Vol 25 September 2024 1103 Roman Pilipey/Contributor Getty Images For more on the assassination of Ismail Haniyeh see https:// www.theguardian.com/world/ article/2024/jul/31/hamasleader-ismail-haniyeh-deathraid-iran-home-israel-gaza-war For the WHO Surveillance System for Attacks on Health Care see https://extranet.who. int/ssa For more on the attack on Okhmatdyt Hospital see https://press.un.org/en/2024/ sc15761.doc.htm For more on the Russia–Ukraine conflict see Editorial Lancet Oncology 2022; 23: 439 For more on the Israel–Palestine conflict see Editorial Lancet Oncology 2023; 24: 1157 For more on radiotherapy in Ukraine see Perspectives Lancet Oncology 2022; 23: 845–47 For more on the challenges of cancer care in Ukraine see Perspectives Lancet Oncology 2024; 25: 285–88 For more on cancer care in Ukraine see News Lancet Oncology 2023; 24: 1313 For more on Vision of Humanity’s reports on global conflict see https://www. visionofhumanity.org/highestnumber-of-countries-engagedin-conflict-since-world-war-ii/ Legacies of conflict and humanitarian crises on cancer care July 31, 2024, marked another potential escalation of the Israel–Palestine conflict, with the assassination of the Hamas political leader, Ismail Haniyeh, in Iran. Despite global efforts to quell the ongoing conflict, civilians and civilian infrastructure are bearing the brunt of the devastation. Gaza, which has suffered the most casualties, has reported repeated attacks on civilians and infrastructure, with the targeting of health-care facilities and staff becoming commonplace amid claims of misuse of these facilities by Hamas. WHO’s Surveillance System for Attacks on Health Care reports 1012 attacks on health-care facilities in Palestine-occupied territory between October, 2023, and August, 2024, which include obstruction and incidents with both heavy weapons and personal weapons, and 68 attacks on health-care facilities in Israel over the same timeframe using similar tactics. Such targeting of health-care infrastructure has become increasingly common in conflicts globally, with direct targeting of hospitals reported in Syria, Sudan, Ukraine, and Myanmar. WHO’s Surveillance System for Attacks on Health Care has reported 1920 events in Ukraine since February, 2022; most prominently, the Russian cruise missile strike on July 8, 2024, against Okhmatdyt Hospital in Kyiv, one of Ukraine’s largest paediatric clinics providing cancer treatment. The strike severely damaged intensive care and oncology wards and destroyed the toxicology department, leading to 600 patients being evacuated and 300 injured. Volodymyr Zhovnir, the Director of Okhmatdyt Hospital, described the act as “not just a war crime”, but “far beyond the limits of humanity”. Such events are a shocking reminder of the challenges faced by oncologists, health-care staff, as well as patients and their families during these current times of conflict. On March 11, 2022, The Lancet Oncology published an Editorial discussing cancer care in the first month of the Ukrainian war. The Editorial emphasised the burden of cancer in the country and the importance of evacuation of patients to neighbouring countries amid disruptions to food, water, power, and basic medications. Similarly, another Editorial in The Lancet Oncology published just a week after the massacre of over a thousand Israeli citizens on Oct 7, 2023, discussed how hospitals in Gaza were already underequipped, lacking essential medicines and health-care specialists—a situation made far worse by the closure of borders, which halted the evacuation of patients to specialist centres in nearby areas and prevented access to care within Gaza. Both the Russia–Ukraine and the Israel–Palestine conflicts seem to have no end in sight and, with the humanitarian needs of patients who remain in these conflict zones increasing, the reality of the long-term challenges is setting in. In Ukraine, radiotherapy services are interrupted by daily air alarms, power cuts, and the constant fear of missile attacks. Patient access to radiotherapy and to the few centres available is also impeded by disruptions to travel, which is made difficult by aerial attacks, curfews, and explosive devices. Other challenges include the underfunding of specialist care, increasing costs of essential medicines and equipment, loss of clinical research, disruptions in medical training, and displacements or deaths of health-care workers. In Gaza, cancer care no longer exists and even basic human needs are obstructed because of the conflict. With global conflicts and other humanitarian disasters likely to become increasingly regular and prolonged due to increased geopolitical instability and climate change, interest in the management of health care during crises has grown, along with the international condemnation of specific targeting of health-care systems and calls for hostile players to unequivocally abide by and respect the Geneva Conventions. Indeed, Vision of Humanity reports that there are 56 ongoing global conflicts in 2024, representing one of the most unstable periods since the second world war. In many of these conflicts, there is littleto-no regard for public safety and health infrastructure. The recent incidents of aggression toward healthcare infrastructure and facilities are clear violations of the Geneva Conventions and not only have devastating immediate casualties, but also create lasting legacies for cancer care and health care more generally. Policy and research are needed to learn from previous humanitarian crises during conflicts. However, first, and above all, irrespective of the aggressors’ rationale, the Geneva Conventions must be respected and indiscriminate attacks on hospitals must end. Innocent civilians are the main casualties in such attacks, both in the immediate term and over the many years it will take to reconstruct and rebuild the devastated health systems. ■ The Lancet Oncology The Lancet Group takes a neutral position with respect to territorial claims in published text and institutional affiliations.
Comment 1104 www.thelancet.com/oncology Vol 25 September 2024 Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive metastatic colorectal cancer: less is more? In approximately 5% of patients with metastatic colorectal cancer, overexpression or amplification of HER2 is observed, with a higher incidence in left-sided RAS and BRAF wild-type tumours. HER2positive metastatic colorectal cancer is one of the key molecularly distinct subgroups of colorectal cancer and might represent an oncotarget in this disease.1 In The Lancet Oncology, Kanwal Raghav and colleagues2 report the results of the DESTINY-CRC02 trial, a randomised phase 2 study designed to evaluate the activity and safety of two doses of trastuzumab deruxtecan (5·4 mg/kg and 6·4 mg/kg) in patients with pretreated HER2-positive, RAS wild-type or mutant metastatic colorectal cancer. Trastuzumab deruxtecan is an antibody–drug conjugate that is already approved for the treatment of patients with metastatic HER2-positive breast and gastric cancers.3,4 In patients with colorectal cancer, results from the initial DESTINY-CRC01 phase 2 trial5 with 6·4 mg/kg trastuzumab deruxtecan showed promising antitumour activity, with a confirmed objective response rate of 45·3% (95% CI 31·6–59·6). The aim of the subsequent DESTINY-CRC02 trial was to conduct a dose-finding analysis in order to optimise the benefitto-risk ratio and to evaluate activity in key subgroups, including patients with HER2 immunohistochemistry score 3+ versus immunohistochemistry score 2+ and in-situ hybridisation-positive, patients with RAS mutations, and those who had received previous anti-HER2 therapy. We commend the authors for investigating two different doses, which should be done more often with new drugs. This approach can help identify the lowest effective dose, which not only minimises toxicity but also reduces costs. Surprisingly, the lower dose showed a more favourable benefit–risk ratio than the higher dose, with a confirmed objective response rate of 37·8% (95% CI 27·3–49·2) versus 27·5% (14·6–43·9), as well as a more favourable safety profile, with fewer grade 3 or worse drugrelated adverse events (34 [41%] of 83 patients vs 19 [49%] of 39), drug-related interstitial lung disease (seven [8%] vs five [13%]), and dose reductions (15 [18%] vs nine [23%]).2 It should be noted that the study was not designed to make a formal comparison between the dose groups, and the objective response rate observed with the 6·4 mg/kg dose was lower than observed in DESTINY-CRC01,5 which is not fully understood but could be due to variation in patient selection.3 What can be concluded is that there is no clear dose-dependent effect of trastuzumab deruxtecan between the two doses. It would be of interest to ascertain whether 5·4 mg/kg is the most optimal dose, or whether it could be lowered further. It is currently unclear whether there are differences in pharmacokinetics and whether dose reductions and dose intensity exert any influence on the response. With regards to the subgroup analyses for the 5·4 mg/kg cohort in DESTINY-CRC02,2 a clear difference in objective response rate was observed between patients with HER2 immunohistochemistry score 3+ versus immunohistochemistry score 2+ and in-situ hybridisation-positive (46·9% [95% CI 34·3–59·8] vs 5·6% [0·1–27·3]). Patients with previous anti-HER2 therapy had a similar objective response rate to those who were HER2-therapy naive.2 DESTINY-CRC02 had a specific focus on evaluating antitumour activity of trastuzumab deruxtecan in patients with RAS-mutant HER2-positive metastatic colorectal cancer, as this subgroup does not benefit from the current dual HER2-targeting strategies.6,7 Signs of activity were observed in patients with RASmutant tumours in the 5·4 mg/kg cohort, with an objective response rate of 28·6% (95% CI 8·4–58·1) compared with 39·7% (28·0–52·3) for patients with RAS wild-type tumours.2 No activity was observed for patients with RAS-mutant tumours in the 6·4 mg/kg group. In the exploratory biomarker analyses, circulating tumour DNA (ctDNA) was included.8 This analysis showed a significantly higher number of RAS mutations (40 [34%] of 118 compared with 20 [16%] 122 with local tissue-based testing), particularly in the HER2 immunohistochemistry score 2+ and in-situ hybridisation-positive subgroup (14 [64%] of 22 with RAS mutations).2 In the ctDNA biomarker subgroup, the objective response rate was Kateryna Kon/Science Photo Library Published Online August 5, 2024 https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(24)00397-8 See Articles page 1147
Comment www.thelancet.com/oncology Vol 25 September 2024 1105 36 (46·2% [95% CI 34·8–57·8]) of 78 in the RAS wildtype group compared with five (12·5% [4·2–26·8]) of 40 in the RAS-mutant subgroup. Although these are exploratory analyses in small subgroups, they raise the question of whether meaningful response rates can be achieved in patients with true RAS mutations or HER2 immunohistochemistry score 2+ and in-situ hybridisation-positive. Consequently, although some activity is observed in the HER2 immunohistochemistry score 2+ and in-situ hybridisation-positive subgroup and the RAS-mutant subgroup, in order to optimise the benefit-to-risk ratio and have the highest chance of clinically meaningful improvement in overall survival, future trials should focus on patients with HER2 immunohistochemistry score 3+ and RAS wild-type tumours. In conclusion, trastuzumab deruxtecan at 5·4 mg/kg provides a promising objective response rate and safety profile that warrants further analyses in a phase 3 trial. Updated activity results with longer follow-up times are awaited. Trastuzumab deruxtecan 5·4 mg/kg has the potential to provide an additional line of treatment for patients with HER2-posititve metastatic colorectal cancer after dual HER2 inhibition. This is especially relevant given the ongoing randomised phase 3 MOUNTAINEER03 trial,9 which evaluates standard-of-care FOLFOX (leucovorin, fluorouracil, and oxaliplatin) plus bevacizumab or cetuximab versus FOLFOX plus trastuzumab and tucatinib in first-line treatment of RAS wild-type HER2-positive metastatic colorectal cancer. Furthermore, DESTINY-CRC02 shows the potential of using ctDNA as a biomarker to optimise patient selection, thereby increasing the likelihood of therapeutic benefit. We declare no competing interests. Jeanine M L Roodhart, *Miriam Koopman m.koopman-6@umcutrecht.nl Department of Medical Oncology, University Medical Center Utrecht, Utrecht University, Utrecht, Netherlands (JMLR, MK) 1 Siena S, Sartore-Bianchi A, Marsoni S, et al. Targeting the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) oncogene in colorectal cancer. Ann Oncol 2018; 29: 1108–19. 2 Raghav K, Siena S, Takashima A, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-positive advanced colorectal cancer (DESTINY-CRC02): primary results from a multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2024; published online Aug 5. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)00380-2. 3 Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al. DS-8201a, a novel HER2-targeting ADC with a novel DNA topoisomerase I inhibitor, demonstrates a promising antitumor efficacy with differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res 2016; 22: 5097–108. 4 Doi T, Shitara K, Naito Y, et al. Safety, pharmacokinetics, and antitumour activity of trastuzumab deruxtecan (DS-8201), a HER2-targeting antibodydrug conjugate, in patients with advanced breast and gastric or gastrooesophageal tumours: a phase 1 dose-escalation study. Lancet Oncol 2017; 18: 1512–22. 5 Siena S, Di Bartolomeo M, Raghav K, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2021; 22: 779–89. 6 Randon G, Nakamura Y, Yaeger R, et al. Negative hyperselection of patients with HER2+ and RAS wild-type metastatic colorectal cancer receiving dual HER2 blockade: the PRESSING-HER2 study. Clin Cancer Res 2024; 30: 436–43. 7 Singh H, Sahgal P, Kapner K, et al. RAS/RAF comutation and ERBB2 copy number modulates HER2 heterogeneity and responsiveness to HER2directed therapy in colorectal cancer. Clin Cancer Res 2024; 30: 1669–84. 8 Nakamura Y, Okamoto W, Kato T, et al. Circulating tumor DNA-guided treatment with pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer: a phase 2 trial. Nat Med 2021; 27: 1899–903. 9 Bekaii-Saab TS, Van Cutsem E, Tabernero J, et al. MOUNTAINEER-03: phase 3 study of tucatinib, trastuzumab, and mFOLFOX6 as first-line treatment in HER2+ metastatic colorectal cancer—trial in progress. J Clin Oncol 2023; 41: TPS261. Imatinib in advanced GIST: if it’s working, don’t stop a good thing Imatinib has shown robust and durable efficacy for the front-line treatment of gastrointestinal stromal tumours (GIST).1 However, long-term use of imatinib is often limited by side-effects, medical comorbidities, cost, and patient desire for a drug holiday. In The Lancet Oncology, Jean-Yves Blay and colleagues report results from the BFR14 trial investigating the discontinuation of imatinib in patients with advanced GIST.2 Patients with a complete response, a partial response, or stable disease at 1, 3, and 5 years were randomly assigned to stop imatinib and restart on progression (interruption group) versus continue treatment until disease progression (continuation group). The study previously showed improved progression-free survival in the continuation group.3 Now with follow-up of 235·2 months (IQR 128·8–236·6) after the 1-year randomisation, 200·9 months (190·2–208·4) after the 3-year randomisation, and 164·5 months (134·4–176·4) after the 5-year randomisation, Blay and colleagues Published Online August 7, 2024 https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(24)00403-0 See Articles page 1163 Steven Needell/Science Photo Lubrary
Comment 1106 www.thelancet.com/oncology Vol 25 September 2024 report on updated overall survival and time to imatinib resistance, defined as the time from randomisation to progression on imatinib or last follow-up. They show that overall survival was significantly improved in the continuation group versus the interruption group at 3 years (104·0 months [95% CI 90·7–118·7] vs 134·0 months [89·7–178·3]; hazard ratio [HR] 0·40 [95% CI 0·20–0·82], log-rank p=0·0096), whereas time to imatinib resistance was significantly shorter in patients in the interruption group than in the continuation group at 3 years (66·2 months [95% CI 43·0–89·6] vs 127·X months [15·0–239·7]; HR 0·35 [95% CI 0·17–0·72], log-rank p=0·0028) and 5 years (58·6 months [0–167·4] vs not reached [NR; NR–NR]; 0·24 [0·05–1·12], log-rank p=0·049). This long-term follow-up from a randomised trial confirms the practice of continuous suppression of the oncogenic driver in advanced GIST. Although it is well known that interruption of imatinib leads to faster progression, whether early reintroduction of imatinib leads to a similar benefit has been contemplated. A critical question addressed by this study is whether treatment interruption in patients with advanced GIST who have had prolonged complete response, partial response, or stable disease on imatinib affects time to imatinib resistance and overall survival. This study highlights the fact that patients who reach 3 years without disease progression on imatinib have a higher likelihood of better outcomes on long-term imatinib. Patients with a complete response, a partial response, or stable disease at 3 years are unlikely to harbour imatinib resistance, and interruption can increase chances of resistance developing, reducing time to imatinib resistance and overall survival. Time to imatinib resistance was similarly improved in the continuation group randomly assigned at 5 years; however, there was no significant difference in overall survival. A possible explanation for this finding is the small number of patients (n=27) randomly assigned at 5 years and a relatively shorter follow-up period. In patients randomly assigned to the continuation group at 1 year, both time to imatinib resistance and overall survival were not significantly higher than in the interruption group, probably because both groups might have harboured resistance clones that had not yet manifested as progression at time of randomisation. A limitation of the study is that beyond 1 year the follow-up and scan timepoints were not defined. This could have affected early detection of recurrence and timing of reintroduction of imatinib in the interruption group. Delayed imaging is more likely with longer duration of therapy, conceivably affecting the post 3-year and 5-year cohorts. What is the mechanism by which imatinib discontinuation leads to shorter time to imatinib resistance? One hypothesis is that discontinuation unleashes a burst of tumour cell proliferation that could generate more genomic and chromosomal instability and provides fodder for tumour evolution and development of imatinib resistance mechanisms, such as secondary KIT and PDGFRA resistance mutations, or other resistance pathways. This might also explain why the same phenomenon is not that pronounced in patients with localised GIST, in whom no imatinib versus discontinuation of imatinib after 2 years was not associated with increased time to resistance or worse overall survival.4 It would have been interesting for the BFR14 trial to investigate resistance mutations when patients developed imatinib resistance. On the basis of the data presented in the BFR14 trial, we hypothesise that there would be quicker emergence of resistance mutations in the interruption group. However, this phenomenon of decreased time to imatinib resistance with treatment discontinuation differs from what is seen in chronic myeloid leukaemia, in which imatinib interruption is generally considered safe and not associated with shorter time to resistance.5 Are there select patients in whom interruption might be considered? Of the five patients who remain progression free in the interruption group beyond 5 years, four were in complete response at time of randomisation. However, there were a total of 24 patients in complete response at the time of random assignment to the interruption group, so complete response cannot be used as a reliable indicator for discontinuation. Learning more about the initial disease characteristics and mutations might shed light on select patients who stay progression free beyond 5 years from discontinuation. Future technology that could reliably detect residual tumour in the blood might be a potential tool to identify and track such patients.
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk3NTQxMg==